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En esta cuarta entrega de la serie, Izzy (Katherine Heigl), Meredith (Ellen Pompeo), Cristina (Sandra Oh) y Alex (Justin Chambers) ya ejercen como médicos colegiados y deberán tutelar a una nueva generación de internos. Entre ellos, dos presencias significativas: Lexie Grey, la hermanastra de Meredith y el propio George (T.R. Knight), el único del grupo que no logró pasar el examen para colegiarse como médico.

En lo personal, Cristina atraviesa una depresión tras la suspensión de su boda con Preston y la marcha de éste, y Meredith continúa su relación de altibajos con Dereck Sheperd (Patrick Dempsey). Otra pareja con dificultades es la formada por George y la doctora Torres (Sara Ramírez), recién nombrada contra todo pronóstico jefa de residentes.

Y esta noche, en Cuatro... George sufre una complicada crisis sentimental

Los últimos acontecimientos han puesto a prueba la relación entre Izzie y George, quien continúa ocultando a Callie sus verdaderos sentimientos. A lo largo de la primera entrega, titulada "Que la verdad me hiera" (4ª temporada), O’Malley sigue sin fuerzas para hablar con su mujer sobre su affaire con Izzie. Pero éste no es un único problema. Y es que todavía no ha confesado al resto de sus compañeros internos que es repetidor en el Seattle Grace.

Por otro lado, Meredith se ve obligada a trabajar con su hermanastra Lexie en un nuevo caso clínico y las tensiones no cesan. Paralelamente, y a pesar de los peligros que puedan surgir, los doctores Webber y Sloan se atreverán a probar una innovadora cirugía con Connie, una mujer con un cáncer en la lengua.

Además, una mujer llamada Marcy lleva a su hijo Hunter al hospital, convencida de que éste se droga. Alex y Morgan, el nuevo interno, tendrán que analizar al chico. Entre la presión de la madre y la verborrea de Morgan, Alex lo tendrá complicado.