Nació en Nueva York, estudió en la universidad de Princeton, se graduó en literatura inglesa por Yale y estaba camino de acabar su tesis cuando se dejó ganar por su vocación de actor. Su salto a la fama se produjo con la célebre serie Expediente X, que le valió ser nominado para un premio Emmy y le hizo ganar un Globo de Oro. Asimismo escribió y dirigió un par de episodios de la serie: The Unnatural y Hollywood A.D..En la pantalla grande ha aparecido en películas como Kalifornia, Malas influencias, La conspiración de Dallas, Julia tiene dos amantes, Chaplin, Beethoven, uno más de la familia, Evolution, Hechizo del corazón, Jugando con la muerte, Zoolander - un descerebrado de moda, Full Frontal y por supuesto la versión cinematográfica de Expediente X. En televisión ha trabajado también en Twin Peaks, Red Shoe Diaries (como narrador), Life with Bonnie, Sexo en Nueva York... Duchovny acaba de completar su opera prima como realizador y guionista, Women's House of D, que también protagoniza junto a Erykah Badu, Robin Williams y su esposa, Téa Leoni.