El asunto que debe solucionar la pareja protagonista es la muerte de un hombre que encontraron accidentalmente entre la basura de un edificio y con aparentes signos de violencia. Pronto descubren que la víctima tenía una doble vida: estaba casado y con hijos y con una falsa identidad mantenía una relación con una compañera de trabajo. Esta doble vida, sin duda, complica la resolución del caso, ya que se multiplican los posibles asesinos.

Y mientras tanto, Martha se prepara para el primer ensayo de su obra y Alexis comienza unas prácticas durante unos días en la comisaría. Y aunque el trabajo que le mandan no resulta ser tan interesante como esperaba, tendrá que adaptarse.

Castle y Beckett deben investigar la muerte del asistente del fiscal del distrito, a quien asesinaron y después lanzaron desde un quinto piso a la calle. Esta vez, tendrán que trabajar con rapidez y sigilo, ya que el alcalde de Nueva York ha pedido explícitamente que se resuelva el caso lo antes posible. No quiere que se publique nada en los medios.

Como el fiscal tenía fama de ser muy duro con los delincuentes, la policía revisará primero todos los casos en los que trabajó. Pero la pista que aporta una compañera de trabajo, será la primera que descubra muchos secretos de la fiscalía y una vida paralela del fiscal, relacionada con la prostitución.

Por otra parte, Rick se preocupa porque su hija últimamente le cuenta más de su vida a Kate que a él. Aunque intenta mantener la calma, no puede evitar tener celos de Kate.

El prestigioso e insoportable doctor Gregory House debe enfrentarse a un peculiar caso: el de un caballero, salido de una comunidad medieval, que ha caído enferme durante un combate. Sir William pertenece una pequeña comunidad aislada donde viven, se rigen y visten al estilo medieval. En una lucha entre caballeros William cae enfermo y es trasladado urgentemente al Princenton Plainsboro. Wilson y Trece se desplazarán hasta el pueblo para investigar qué es lo que ha podido causarle la enfermedad, ya que en un principio el diagnostico es de envenenamiento. Trece está muy intrigada por el sentido del honor que tiene el paciente y, a la vez que le trata, intentará saber qué es lo que le mueve a comportarse así. Por otra parte, Wilson intenta reconciliarse con Sam, su ex mujer, que ha aparecido de nuevo en su vida. Pero House no está de acuerdo con ésta relación e intentará por todos los medios que no funcione.

Hugh Laurie toma, por una noche, la batuta tras las cámaras de House.El Princeton Plainsboro vivirá esta semana una situación de alarma que dejará aislados a médicos y pacientes. ¿Qué sucede cuando te quedas encerrado con alguien que no deseas? Romper esa tensión, además de buscar entretenimiento y aprovechar para conocerse más a fondo, serán algunas de las situaciones a las que tendrán que enfrentarse House y su equipo.
Un recién nacido ha desaparecido del Princeton Plainsboro y el hospital ha sido bloqueado para evitar que el bebé pueda salir. Entonces, se comunica a todos los doctores y personal médico que deben permanecer en el lugar donde se encuentran. House quedará atrapado en la habitación de un paciente (David Strathairn) que sufre una enfermedad terminal y es muy inquisitivo. Ambos tendrán una conversación muy reveladora sobre sus vidas privadas. Por su parte, Foreman y Taub se quedan encerrados en la sala de archivos y deciden investigar expedientes de los médicos. Mientras tanto, Wilson y Trece se encuentran en la cafetería y deciden jugar a Verdad o atrevimiento y con su juego indagarán en su intimidad y sus vidas personales. Por otro lado, Chase tiene un reencuentro con la que pronto se convertirá en su ex mujer, Cameron. Encerrados en la misma habitación, ésta le pedirá los papeles del divorcio y se preguntarán por qué fracasó su matrimonio. Mientras, Cuddy será la encargada de ayudar a la policía a localizar al bebé desaparecido.

Llega al hospital Abby, una joven de 17 años que sufre una grave crisis durante una clase que la deja incapaz de respirar. Además, una vez ingresada, tiene fuertes alucinaciones. Como siempre, el equipo intentará buscar las causas de su enfermedad en su entorno más cercano. Así, descubrirán algo de su vida personal que afectará también a su novio.
Por otra parte, House le pide a Wilson que compre muebles para el apartamento, ya que no tiene ninguno. Wilson intentará hacerlo, pero no le resultará nada sencillo. Mientras, la vida personal de Taub se ve afectada puesto que su mujer desconfía de él y le pide pasar más tiempo juntos. Entonces, Taub se llevará sus problemas al trabajo a la vez que intenta que su matrimonio vuelva a funcionar.

Mientras persiguen un coche robado por la autopista, Tom y Semir se cruzan con el cadaver de una mujer. Investigando el caso, los dos policías descubrirán una compañía de internet algo dudosa que trata temas ilegales. Uno de los trabajadores actuará de manera muy sospechosa. Tom y Semir intentarán arrestar al lider de la compañía, le interrogarán y entre tanto el cuerpo de otra mujer aparecerá.

Tom y Semir se enfrentan a un nuevo caso. Tras un espectacular robo a un banco, los dos protagonistas se ven involucrados en un tiroteo. Uno de los atracadores escapa y los otros dos secuestran un autobús lleno de gente. Las cosas por momentos se complican y la policía estudia varias soluciones. Al final se decantan por un plan para detener al autobús, pero las cosas no son tan fáciles como parecen.

Esta semana el programa ofrecerá un reportaje sobre los "cazadores de almas", unas personas que realizaban experimentos para medir el peso del alma humana. El psiquiatra forense José Cabrera comentará estas sorprendentes prácticas que han dado lugar a numerosas teorías e investigaciones sobre si el alma abandona o no el cuerpo después del fallecimiento del ser humano. Asimismo, esta entrega abordará una noticia que ha conmocionado a la comunidad científica internacional sobre un experimento del Instituto de Óptica Cuántica de la Universidad de Viena para modificar partículas subatómicas. Este hito podría dar lugar a extraordinarios avances en el futuro y que será analizado por el director del área de Ciencia y Tecnología del diario ABC, José Manuel Nieves, y por el catedrático de Anatomía y Embriología de la Facultad de Valencia, Francisco Martínez Soriano. Además, la Nave del Misterio que comanda Iker Jiménez pondrá rumbo a Dublín, hasta donde se ha desplazado el Doctor en Comunicación y profesor de la Universidad de Salamanca, Tomás Hijo, para mostrar a la audiencia de "Cuarto Milenio" las impactantes momias de la iglesia de Saint Michan.