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Meredith Grey despierta desnuda en su sofá acompañada de un hombre del que no recuerda ni el nombre. El que fuera un encuentro casual en una fiesta, se convierte en una de las principales tramas de la serie. El hombre en cuestión resulta ser uno de los doctores que tendrá que tutorarla, el doctor Derek Sheperd.

Meredith se siente presionada por las nuevas responsabilidades a las que se tiene que enfrentarse día a día y que no está segura de ser capaz de llevar. Debe encargarse directamente de que su madre firme varios documentos y de su primera cirugía de corazón, a la que llega agotada. Mientras tanto Izzie prepara una fiesta en casa, para que cuando llegue su novio de visita conozca a sus nuevos amigos y su nueva vida. Lo que al principio se plantea como una pequeña fiesta de bienvenida se convierte en una macrofiesta de la que todo mundo está enterado menos Meredith. Mientras tanto, Cristina y Burke comienzan a hacer buenas migas.

El hospital Seattle Grace sufre un duro revés. El principal motivo es una enfermedad de transmisión sexual que se ha extendido entre algunos trabajadores del centro. Ante esta delicada situación, Webber decide convocar una charla sobre el tema y una revisión médica para controlar la epidemia. Eso sí, el primero reticente a hacerse pruebas médicas por si descubre algo grave es el propio Webber.
Por otra parte, Izzie y Cristina se preocupan por un paciente cuyos familiares están en desacuerdo sobre su tratamiento y las causas de su enfermedad. Y Burke trata a un amigo de la universidad cuyo diagnóstico le plantea ciertas dudas sobre el embarazo de su mujer.